Der Einfluss eines nicht-steroidalen Antiphlogistikums auf die Narbenbildung nach Rückenmarkverletzung

Abstract

Die initiale Läsion des Rückenmarks entsteht primär durch Zug-, Druck- oder Stoßkräfte und weitet sich zum Sekundärschaden aus. Der Gewebeverlust wird durch eine gliale Narbe gedeckt. Die Narbe setzt sich aus den zellulären Anteilen, im besonderen Astrozyten, und aus der extrazellulären Matrix zusammen. Das gliale Narbengewebe stellt ein chemisches und mechanisches Hindernis für regenerierende und aussprossende Nervenaxone dar. Der Entzündungsprozess im verletzten Rückenmark ist ein entscheidender Faktor in der Zellaktivierung und Narbenbildung. Wichtige Mediatoren im Entzündungsprozess sind die Prostaglandine, die durch die Cyclooxygenase aus der Arachidonsäure freigesetzt werden. Das nicht-steroidale Antirheumatikum Indometacin ist ein potenter, ZNS-gängiger Hemmstoff der Cyclooxygenase-Isoformen COX-1 und COX-2. In einem Tiermodell wurde rückenmarkverletzten Ratten über einen Zeitraum von drei und 14 Tagen posttraumatisch Indometacin (1 mg/kg KG, i.p.) verabreicht. In der anschließenden immunhistochemischen Auswertung des verletzten Gewebes ist eine signifikante Reduktion der absoluten und relativen Astrozytenzahl erkennbar. Die extrazelluläre Matrix ist in ihrer Längen- und Breitenausdehnung um die Hälfte im Vergleich zur Kontrollgruppe verringert. Die Narbenbildung nach einer Verletzung des Rückenmarks wird durch Indometacin verringert und verzögert. Indometacin verlängert das therapeutische Zeitfenster für weitere neuroregenerative und/oder plastizitätsverbessernde pharmakologische als auch zelluläre Interventionen.

Acute inflammation following spinal cord injury results in secondary injury and promotes glial scar formation (reactive astrogliosis and extracellular scar formation). Glial scar is a chemical and mechanical barrier for regenerating axons. Cyclooxygenases (COX) are key enzymes in the conversion of arachidonic acid into prostanoids which mediate immunomodulation, mitogenesis, apoptosis, blood flow and inflammation. The non-steroidal antiinflammatory drug Indometacin is a potent non-selective cyclooxygenase inhibitor. In this study the impact of COX inhibition (Indomethacin, 1mg/kg, i.p.) on glial scar formation (reactive astrogliosis, extracellular matrix, ECM, formation) following experimental spinal cord injury in rat was investigated by immunohistochemistry. Unspecific COX inhibition over 3 and 14 days resulted in significantly reduced numbers of lesional COX-1+ and COX-2+ cells. Indometacin treatment significantly reduced numbers of activated astrocytes as compared to controls. Furthermore, at day 14, average length and width of fibronectin+ ECM structures were significantly diminished by 50%. Delay and reduction of scar formation after spinal cord injury by cyclooxygenase blockade suggests an adjuvant approach to prolong the therapeutic time frame for neuroregenerative, pharmakological and cellular interventions.