Induktion von PMN-MDSCs durch Interleukine der IL-1 Familie am Beispiel des Muckle-Wells Syndroms

Abstract

Vorarbeiten konnten bei Patienten mit Muckle-Wells Syndrom (MWS), einer autoinflammatorischen Erkrankung mit chronischer erhöhter IL-1 Sekretion, trotz wirksamer anti-IL-1ß Therapie erhöhte Frequenzen von PMN-MDSCs nachweisen. Ziel dieser Arbeit war es nun in vitro den Einfluss der wichtigsten Interleukine der IL-1 Familie auf Entstehung und Funktion von PMN-MDSCs zu untersuchen. PBMCs von gesunden Probanden wurden mit GM-CSF bzw. den Interleukinen IL-1𝛼����, IL-1ß, IL-18 und IL-33 stimuliert oder mit PBMCs von Patienten mit MWS co-kultiviert. Die Induktion von PMN-MDSCs und deren suppressive Funktion wurden durchflusszytometrisch bestimmt. PBMCs von Patienten mit MWS führten in Co-Kultur mit PBMCs von gesunden Probanden zu einer leichten Induktion der PMN-MDSCs. Es konnte erstmalig gezeigt werden, dass nicht nur GM-CSF und IL-1ß sondern auch IL-1𝛼���� und IL-18 starke Induktoren für die PMN-MDSCs darstellen. IL-1𝛼���� stellte sich als Interleukin mit der höchsten Potenz gefolgt von IL-18 und IL-1ß dar. IL-33 hatte in diesem Versuchsaufbau lediglich sehr geringe Auswirkungen auf die MDSC Populationen. Die durch IL-1𝛼����, IL-1ß und Il-18 stimulierten PMN- MDSCs zeigten eine leicht erhöhte suppressive Aktivität im Vergleich zur Stimulation mit GM-CSF. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass die erhöhte Aktivität des NLRP3 Inflammasomes, mit konsekutiv erhöhter Freisetzung von Interleukinen der IL-1 Familie, ursächlich für erhöhte PMN-MDSC Frequenzen im Blut von Patienten mit MWS sein könnte. Im Falle des MWS könnte die Etablierung einer standardisierten Bestimmung der PMN-MDSC Frequenz im peripheren Blut Auskunft über eine subklinische Krankheitsaktivität geben. Weiterhin führen diese Ergebnisse zu einem besseren Verständnis der Zusammenhänge zwischen erhöhten MDSCs und inflammatorischen Erkrankungen und Tumoren und können die Grundlage für neue Therapiekonzepte zur Beeinflussung der MDSCs bilden.